При современном уровне развития медицины вопрос о применении средств метаболической терапии широко обсуждается как в научной среде, так и в системе здравоохранения. Привлекательной стороной терапии является возможность воздействия на обменные процессы ребенка, вместе с тем количество препаратов, разрешенных к применению у детей раннего возраста, чрезвычайно мало, и их эффективность и безопасность малоизучены [1–3].
Патент на изобретение «Суппозитории ректальные, содержащие витаминный комплекс» был разработан в Научном центре здоровья детей Российской академии медицинских наук в 2000 г. Предпосылкой для разработки препарата послужила необходимость создания комплекса витаминов и коферментов, направленных на улучшение энергетики в клетках и тканях путем регулирования двух важнейших этапов цикла Кребса: включение пировиноградной кислоты – окисление ее до ацетилКоА и окислительное декарбоксилирование а-кетоглутаровой кислоты, которое можно было бы применять у детей раннего возраста.
Препарат Корилип появился на российском фармацевтическом рынке в 2003 г. Название препарата – первые буквы действующих компонентов «КО» – кокарбоксилаза, «РИ» – рибофлавин, «ЛИП» – липоевая кислота. Для периода новорожденности и раннего возраста был создан препарат Корилип-НЕО, который содержит в одном суппозитории 12,5 мг кокарбоксилазы, 1 мг рибофлавина, 6 мг липоевой кислоты. Таким образом, Корилип-НЕО – комбинированный препарат, действие которого определяется эффектами входящих в его состав витаминов и коферментов, а также их синергичным действием.
Кокарбоксилазы гидрохлорид является дифосфорным эфиром тиамина (витамин В1). И является коферментом ферментов, участвующих в процессах углеводного обмена. Две основные реакции в организме – кокарбоксилирование и декарбоксилирование пировиноградной кислоты осуществляется при участии кокарбоксилазы. Рибофлавин (витамин В2) 6,7-диметил-9-(рибитил)- изоалаксодин. При поступлении в организм рибофлавин взаимодействует с аденозинтрифосфорной кислотой и образует флавинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид. Последние являются коферментами флавопротеинов и участвуют в переносе водорода и регулировании окислительно-восстановительных процессов.
Рибофлавин принимает участие в процессах углеводного, белкового и жирового обмена. Он играет также важную роль в поддержании нормальной длительной функции глаза и синтеза гемоглобина.
Кислота липоевая является коферментом, участвующим в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и а-кетокислот, и играет важную роль в процессе образования энергии в организме. По характеру биохимического действия липоевая кислота приближается к витаминам группы В. Липоевая кислота участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, оказывает липотропный эффект, влияет на обмен холестерина, улучшает функцию печени, помогает в процессе детоксикации при отравлениях солями тяжелых металлов и при других интоксикациях.
Показания к назначению препарата Корилип-НЕО, согласно инструкции к препарату: хроническая тканевая гипоксия, внутриутробная инфекция, синдром угнетения нервно-рефлекторной деятельности, метаболический ацидоз, неонатальная желтуха, гипотрофия [4–7].
Цель исследования: изучить влияние препарата Корилип-НЕО на адаптацию детей раннего возраста на примере детей от многоплодной беременности.
Материалы и методы: : Исследование выполнено на базе отделения патологии новорожденных и недоношенных детей ГБУЗ СО СГДКБ №1 им. Н.Н. Ивановой за период с 2012 по 2018 гг. В исследовании приняли участие 20 пар близнецов. Единоутробное развитие создавало одинаковые условия для плодов в отношении реализации пренатальных факторов риска, таких как хроническая внутриутробная гипоксия, внутриутробное инфицирование. Общий генетический материал и возраст детей создавал оптимальные условия для анализа результатов: 6 двоен дихориальные, 4 монохориальные. Проводимая детям в каждой паре терапия была идентична, за исключением факта назначения одному из близнецов препарата Корилип-НЕО. Метаболическая терапия с использованием препарата Корилип-НЕО назначалась тому ребенку из двойни, который хуже адаптировался к внеутробной жизни, а именно: имел меньший вес, синдром срыгивания, более выраженный синдром угнетения, метаболические нарушения.
Данные о распределении детей представлены в таблице 1.
| Критерии распределения | Группа 1 (основная) n = 20 детей | Группа 2 (контрольная) n = 20 детей | Статистически значимый результат (Р≤0,05) |
|---|---|---|---|
| Состав (Р≤0,05) группы | дети, получающие препарат Корилип-НЕО | дети, не получающие препарат Корилип-НЕО | |
| Распределение по полу | |||
| Девочки, n | 12 | 8 | P=0,34 |
| Мальчики, n | 8 | 12 | |
| Распределение по возрасту на момент исследования, дни | |||
| Ме [Q10÷Q90] | 17,8 [4;70] | 17,8 [4;70] | — |
| Распределение по сроку гестации на момент родов, недели | |||
| М ± δ | 36,6 ± 0,9 | 36,6 ± 0,9 | — |
Таким образом, распределение по группам однородное, не имеет статистически значимых различий и позволяет провести анализ эффективности терапии с использованием препарата Корилип-НЕО.
За всеми детьми проводилось клиническое наблюдение, определялись общеклинические и биохимические показатели крови и мочи, кислотно-основное состояние, проводились ультразвуковые обследования. Срок наблюдения составлял десять дней, т. е. был эквивалентен времени приема первого курса препарата Корилип-НЕО.
Полученные при исследовании данные были внесены в электронную базу на персональном компьютере в среде Windows 7 с использованием программы Microsoft Office Excel 2007 с последующей статистической обработкой с применением программы Statistica 6.0 фирмы STATSOFT.
Весь полученный цифровой материал подвергался статистической обработке с заданным уровнем значимости (p) полученных результатов менее 0,05. Абсолютные величины представлены количеством матерей (детей) в выборке (n). Относительные величины выражены в процентах (%).
В схему статистического анализа входили: дескриптивная статистика с вычислением для каждого показателя выборочной совокупности среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (δ) при нормальном распределении, медианы (Ме) и интерперцентильного размаха [Q10÷Q90] при распределении, отличном от нормального, также проведен дисперсионный анализ повторных измерений и использовался двусторонний точный критерий Фишера.
Среди матерей наблюдаемых детей более чем у половины беременность протекала на фоне угрозы прерывания беременности, хронической фетоплацентарной недостаточности, гестоза, а родоразрешение произошло путем кесарева сечения. Из 20 двоен 12 были зачаты путем экстракорпорального оплодотворения.
Анамнез данных об акушерском анамнезе матерей и состоянии их здоровья представлен в таблицах 2 и 3.
Среди наблюдаемых детей в качестве основного диагноза зарегистрированы по МКБ-Х: недоношенность (Р07.1), малый размер плода к гестационному возрасту (Р05.1), гипоксически-ишемическая энцефалопатия (Р91.6), неонатальная желтуха (Р59.8), инфекционные болезни (Р37.8), родовая травма (Р13.4). Распределение по количеству детей представлено на рисунке 1.
Течение заболеваний протекало с различными симптомами, которые нередко сочетались. Недоношенность среди наблюдаемых детей не менее 36 недель, однако в половине случаев сопровождалась малым размером плода к гестационному возрасту, синдромом церебрального угнетения, метаболическим ацидозом, нарушением толерантности к питанию, нарушениями переферического кровотока в виде мраморности, также у детей отмечалось длительное сохранение нейтрофильного лейкоцитоза. У детей, родившихся доношенными, но имеющими малые размеры к гестационному возрасту, также отмечалось сочетание вышеперечисленных симптомов, кроме того, в 4 случаях регистрировался полицетемический синдром. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия проявлялась синдромом церебрального угнетения, нарушением толерантности к питанию, мраморностью кожных покровов. Неонатальная желтуха и родовая травма у детей также были неединственными диагнозами у детей. Поэтому статистическая обработка проведена по ведущим клиническим синдромам (табл 4).
| Данные анамнеза | n = 20 | % |
|---|---|---|
| Акушерский анамнез | ||
| Первобеременные первородящие | 8 | 40 |
| Повторнобеременные первородящие | 8 | 40 |
| Повторнобеременные повторнородящие | 4 | 20 |
| Отягощенный акушерский анамнез (медицинские аборты, выкидыши, неразвивающаяся беременность) | 8 | 40 |
| Самопроизвольные роды | 8 | 40 |
| Оперативные роды (кесарево сечение) | 12 | 60 |
| Особенности течения настоящей беременности | ||
| Угроза прерывания беременности | 12 | 60 |
| Хроническая фетоплацентарная недостаточность | 8 | 40 |
| Гестоз | 12 | 60 |
| Данные анамнеза | n = 20 | % |
|---|---|---|
| Соматические заболевания матерей | ||
| Аллергические болезни (бронхиальная астма, нейродермит, поллиноз) | 8 | 40 |
| Острые и обострение хронических респираторных заболеваний во время беременности | 10 | 50 |
| Обострение хронических оториноларингологических заболеваний | 2 | 10 |
| Обострение хронического пиелонефрита | 4 | 20 |
| Анемия беременных | 4 | 20 |
| Гипотиреоз | 2 | 10 |
Дети основной группы, то есть те, которые получали препарат Корилип-НЕО, имели больше отклонений в состоянии здоровья на момент начала лечения. Несмотря на этот факт, на фоне терапии у детей в первой группе быстрее купировались вегетативные дисфункции и метаболический ацидоз (получены статистически значимые результаты). Интересен факт, что дети во второй группе наблюдения в 20% случаев сохраняли длительно полицетемический синдром, но этого не наблюдалось среди детей, получавших препарат Корилип-НЕО. Полицете мический синдром является проявлением хронической гипоксии, сгущения крови у новорожденных детей, то есть является неблагоприятным исходом адаптации новорожденного ребенка. При представлении результатов оценки эффективности лечения рассчитывали показатели, принятые в доказательной медицине. Была составлена таблица сопряженности (табл. 5), в которой приводили частоту развития полицитемии в группе детей, получавших препарат Корилип-НЕО (основная группа), и группе детей, не получавших препарат Корилип-НЕО (контрольная группа). Р = 0,04 (двусторонний точный критерий Фишера).
Рисунок 1. Заболеваемость детей в группах наблюдения
| Отклонения в состоянии здоровья детей | Группа 1. Основная n = 20 детей Дети, получающие препарат Корилип-НЕО | Группа 2. Контрольная n = 20 детей Дети, не получающие препарат Корилип-НЕО | Статистически значимый результат* (при р≤0,05) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Количество детей, n | Длительность проявления, М ± δ | Количество детей, n | Длительность проявления, М ± δ | ||
| Церебральное угнетение | 16 | 7,2 ± 3,4 | 16 | 9,8 ± 0,5 | 0,07 |
| Синдром срыгивания у новорожденных | 4 | 4 ± 1,4 | 0 | — | |
| Мраморность кожных покровов | 16 | 4,0 ± 1,6 | 16 | 8,5 ± 2,3 | 0,0001* |
| Нейтрофильный лейкоцитоз | 8 | 8,0 ± 1,4 | 8 | 8,5 ± 0,7 | 0,52* |
| Метаболический ацидоз (ВЕ более 5,0) | 12 | 5,3 ± 1,5 | 12 | 3,0 ± 1,0 | 0,01* |
| Полицетемический синдром | 1 | 2 | 7 | 6,0 ± 1,4 | 0,11 |
| Травматические повреждения | 1 | — | 0 | — | — |
| Стигмы дисэмбриогенеза | 2 | — | 0 | — | — |
| Синдром гипербилирубинемии* | 16 | 10 ± 0 | 16 | 10 ± 0 | — |
| Среднее количество нозологических форм на одного ребенка группы | 3,9 | 3,6 | |||
| *Уровень билирубина за указанный период наблюдения у детей не соответствовал норме, динамика уровня билирубина представлена в таблице 6. | |||||
| Изучаемый эффект (исход), случаи осложнений | |||
|---|---|---|---|
| Есть | Нет | Всего | |
| Группа 1 (основная) | 1 (А) | 19 (В) | 20 (А+В) |
| Группа 2 (контрольная) | 7 (С) | 13 (Д) | 20 (С+Д) |
Затем рассчитывали рекомендованные показатели: ЧИЛ – частота исходов в группе лечения А/(А+В) ЧИК – частота исходов в группе контроля С/(С+Д) СОР (снижение относительного риска) – относительное уменьшение частоты осложнений в изучаемой группе по сравнению с контрольной группой, рассчитываемое как (ЧИЛ-ЧИК)/ЧИК, приведен с 95% ДИ. Значения более 50% всегда соответствуют клинически значимому эффекту.
САР (снижение абсолютного риска) – абсолютная арифметическая разница в частоте неблагоприятных исходов между группами лечения и контроля, ЧИЛ-ЧИК.
ЧБНЛ – число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного, равно 1/САР.
ОШ – отношение шансов показывает, во сколько раз вероятность неблагоприятного исхода в основной группе выше или ниже, чем в контрольной (А/В)/(С/Д). Значения ОШ от 0 до 1 соответствовало снижению риска, более 1 – его увеличению, ОШ, равное 1, означает отсутствие эффекта.
Количественные результаты оценки показателей, характеризующих эффективность изучаемого и обычного методов лечения, по влиянию на частоту развития осложнений представлены в таблице 6.
| Показатель | Результат |
|---|---|
| ЧИЛ, % | 5,0% |
| ЧИК, % | 35,0% |
| САР, %, 95% ДИ | 30,0 ± 11,7 7,02–52,98 |
| СОР, %, 95% ДИ | 85,5 (5,7–98,1) |
| ОШ, 95% ДИ | 0,098 (0,011–0,89) |
| ЧБНЛ, 95% ДИ | 3,33 (1,88–14,25) |
Таким образом, применение препарата Корилип-НЕО значительно снижает абсолютный риск развития полицитемии в среднем на 30%, а относительный риск на 85%. Для того чтобы предотвратить развитие полицитемии у 1 новорожденного, необходимо пролечить около 3,33 новорожденных (ЧБНЛ).
Повышенный уровень билирубина сохранялся у всех детей на протяжении всего времени наблюдения, однако динамика снижения уровня билирубина у детей в основной группе была более выражена, чем у детей в контрольной группе (табл. 7).
| Уровень билирубина на начало курса, ммоль/л | Статистически значимый результат (при р≤0,05) | Уровень билирубина на конец курса, ммоль/л | Статистически значимый результат (при р≤0,05)* | |
|---|---|---|---|---|
| Группа 1 | 166,00 ± 10,44 | 0,59 | 82,94 ± 6,77 | 0,0001 |
| Группа 2 | 172,81 ± 10,45 | 51,42 ± 6,77 |
| Параметры дисперсионного анализа | MS | F | p |
|---|---|---|---|
| Свободный член | 895578,3 | 520,9087 | 0,000000 |
| Основная/контрольная группы | 2440,4 | 1,4194 | 0,242839 |
| Ошибка дисперсии | 1719,3 | ||
| Повторные измерения | 167199,2 | 219,8630 | 0,000000 |
| Повторные измерения билирубина в группах | 5875,2 | 7,7258 | 0,009307 |
| Ошибка дисперсии | 760,5 |
Статистически значимых отличий по уровню билирубина в начале исследования получено не было (р = 0,59). На фоне лечения у всех пациентов произошло статистически значимое снижение уровня билирубина, но за 10 дней наблюдения у детей, получающих Корилип-НЕО, уровень билирубина оказался в 2 раза ниже, чем у детей в контрольной группе, хотя он и не достиг возрастной нормы.
При наблюдении за динамикой веса у детей в группах наблюдения выявлены следующие закономерности: у детей основной группы (получавших препарат КорилипНЕО) вес при рождении был меньше, чем у детей контрольной группы. Соответственно, вес детей в первой группе – 2410 ± 247 г., второй – 2594 ± 242 г (р = 0,04). Также у детей основной группы потеря в весе в первые дни жизни была несколько больше (р = 0,9), чем у детей контрольной группы – 132 ± 55 г (6 ± 2,4%) и 131 ± 74 г (5,2 ± 3,0%) соответственно. Несмотря на это, дети, получающие препарат Корилип-НЕО (основная группа), за 10 дней терапии имели более выраженную весовую прибавку, чем дети в контрольной группе: 314 ± 96 г и 280 ± 69 г (р = 0,34) соответственно. Таким образом, несмотря на то что дети при рождении имели меньший вес (статистически значимый результат) и чуть большую потерю в весе в первые дни жизни, но получали препарат Корилип-НЕО, они сравнялись по антропометрическим показателям с детьми второй группы.
По данным инструкции к препарату, возможны побочные действия на препарат Корилип-НЕО в виде общих и местных аллергических реакций, диспептических явлений. Однако при проведении наблюдательного исследования побочных реакций зарегистрировано не было.
1. Препарат Корилип-НЕО показал себя как безопасное лекарственное средство у детей раннего возраста.
2. Более выраженный эффект отмечен при применении препарата в лечении гипотрофии, неонатальной желтухи, вегатативных нарушений, субкомпенсированных метаболических нарушений.
3. Менее выраженное воздействие отмечено на синдром угнетения нервно-рефлекторной деятельности.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в ходе написания данной статьи.